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图片来源:新原理研究所 / 设计:岳岳

  生物似乎很清楚自己应该长多大,它们也“知道”身体的每个部位能长多大。比如,人的肝脏会维持在合适的大小以完成它的工作;果蝇的翅膀会对称地长在身体两侧,相同的大小保证了稳定地飞行。在日常生活中,我们也希望身体各部分比例协调。假如有个一条腿比另一条腿粗得多的人出现在你面前,你一定会注意到这件事情。

  但尽管我们感觉这种协调似乎是理所应当的,但科学家并没有完全理解它背后的机制。身体的各个部位是怎么知道何时要开始生长,何时该停止生长的呢?

  在一些情况下,细胞似乎遵循着某种内在程序的指示,这些程序就是来自基因的活动。在其他一些情况下,细胞似乎会对来自其他细胞和环境的不和谐信息做出反应,根据需要开启或关闭生长。更多时候,似乎两者兼而有之。

  长期以来,科学家一直试图理解这种生长发育机制。早在20世纪30年代,动物学家Victor Twitty和Joseph Schwind就在蝾螈身上进行了一系列实验,他们交叉移植了两种蝾螈的肢芽,这两种蝾螈分别是体形较小的Ambystoma punctatum,和体形更大一些的Ambystoma tigrinium,是两个亲缘关系很近的物种。

  研究人员发现,从小蝾螈身上取下一个肢芽,移植到大蝾螈身上,大蝾螈最终会有三个大肢和一个小肢。反之亦然,如果将大蝾螈的一个肢芽移植到小蝾螈身上,小蝾螈则会带有三个小肢和一个大肢。

  ○ 在20世纪30年代的经典实验中,科学家交叉移植了两种体形不同的蝾螈的肢芽。结果发现,肢的大小由被移植的组织自身控制。从某种角度上来说,蝾螈的肢芽似乎“知道”自己应该长多大。| 图片设计:雯雯

  它们对蝾螈眼睛的移植也获得了同样的结果。这似乎表明,有关大小的信息已经在很早期的阶段就植入到了那些细胞之中,而这与动物个体身上发生的事情没什么关系。

  但很快,发育生物学家发现,器官和结构达到最终尺寸的方式远不止一种。Twitty和Schwind在其他实验中发现,营养作为一种外部调节,也会影响四肢的大小。

  在20世纪60年代的一个著名实验中,生物学家Donald Metcalf将成年小鼠的脾脏切除,然后将6或12只胎鼠的脾脏移植到成年小鼠体内。他发现,每个被移植的脾脏都长到了正常脾脏大小的一部分,而所有脾脏加在一起的总重量几乎相当于一个正常的脾脏。这个实验表明,脾脏组织有一种独特的方式,能够了解它和身体的关系,从而维持身体机能的正常。

  ○ 20世纪60年代的实验表明,被移植的小鼠脾脏能感知周围脾脏组织的多少,并限制自身的大小。结果就是,小鼠的脾脏组织量总是合适的。图中上面的小鼠有一个正常大小的脾脏(约80-160mg),而下面的小鼠则被移植了6块脾脏组织(每块约21mg),这6块加起来的总和(126mg)与一个正常脾脏相似。| 图片设计:雯雯

  Metcalf还发现,如果移植的是胸腺,结果又完全不一样,每一个被移植的胸腺都会长到成年小鼠胸腺的完全尺寸。

  几十年后,宾夕法尼亚大学Ben Stanger在小鼠肝脏和胰腺中发现了相似的生长差异。形成肝脏的细胞利用环境线索来确定发育中的器官应该生长到多大,而形成胰腺的细胞则遵循自己内在的自主轨迹,它们总是达到预先“编程”的大小,不管周围发生了什么。

  Stanger认为,这既是先天的,也是后天的。在生物学中,很多事情都不是非此即彼的。

  如果从更微观的水平来看,细胞分裂、细胞生长和细胞存活这些细胞过程,与组织生长有关,它们必须协调配合。每个细胞过程都是由特定的调节通路控制的。

  科学家已经了解了一些基于反馈的程序中的细节,这些程序可以引导生长。例如,动态调节肝脏大小的分子过程似乎与肠道中的组织有关。当胆汁酸水平下降,也就是出现肝功能下降的迹象时,肠道组织会产生一些调节因子,让原本肝脏生长的刹车闸松开,这被称为Hippo信号通路。结果就是,相关细胞的生长再次启动,让肝脏生长到适当的大小。当胆汁酸水平上升到正常水平时,Hippo信号通路恢复,肝脏生长就再次停止。

  科学家已经发现,Hippo信号通路在很多组织器官中都能控制细胞数量和大小,它在个体发育和稳态的问题上的作用极为关键。而在一系列恶性肿瘤中,通路会出现显著异常。Hippo信号通路因此成了当今非常受欢迎的一个研究课题,它也被认为是癌症治疗和再生医学中的关键。

  哥伦比亚大学医学中心的遗传学家和发育生物学家Laura Johnston表示,在早期的蝾螈移植实验中,那些器官的细胞自主编码了生长调节,在这种细胞大小的指令被内置在细胞里的情况下,仍然还有许多谜团没有被揭开。

  Johnston本人进行的重点研究是一种被称为“细胞竞争”的现象,这种细胞间的相互作用导致了不合适或不需要的细胞死亡。它似乎起到了稳定器官大小的作用。

  对那些形成果蝇翅膀的细胞的研究中,当研究人员阻断细胞死亡机制时,他们发现事情出现了变化。在一般的果蝇种群中,通常会看到翅膀的大小呈钟形曲线分布,也就是说,大部分果蝇会长出大小合适的翅膀,而翅膀过大或过小的果蝇比较少。而机制阻断后,这种分布曲线不复存在。翅膀过大和过小的果蝇数量增加了。她说,这就好像“如果细胞不能产生这些竞争的相互作用,那么调节大小的精确性就会丧失”。

  肝脏如何长到它应有的大小,四肢如何成比例地发育,这些看似简单的基本问题背后,往往隐藏着生命最核心的谜团和信息。这些问题也有着非常实际的影响和应用。今天,许多生长研究,包括对Hippo信号通路的无数探索,都是为了理解和治疗癌症。从某种意义上来说,癌症就是发育出了问题,它显然与生长有关,所以我们需要了解生长本身。对器官生长同样感兴趣的还有那些想用干细胞来设计组织的研究人员。如果我们想要某种东西在体内生长,我们至少要知道,它们什么会停止生长。

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